Diseño in silico y síntesis de nanoestructuras con potencial antiviral contra SARS-CoV-2

Abstract

"La actual pandemia causada por virus SARS-CoV-2 ha ocasionado una emergencia de salud pública siendo las personas más susceptibles aquéllas con factores de riesgo como la hipertensión, obesidad, diabetes o con antecedentes de enfermedad cardiovascular, así como los mayores a 60 años. El uso de fármacos existentes para combatir este nuevo virus son una alternativa viable. La cloroquina (CQ) es uno de ellos, aunque es una sustancia antimalárica y ha sido empleada para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, puede ser una alternativa para tratar el SARS-CoV.2, sin embargo, se sabe que requiere una administración en bajas dosis para evitar efectos colaterales. En esta tesis se desarrolla el diseño químico computacional y síntesis de un sistema nanoestructurado biocompatible a base de quitosano (QT), y nanopartículas de titanato de hidrogeno (NT). El compósito poroso es utilizado para generar una perspectiva de dosificación del fármaco comercial cloroquina con objetivo de mejorar su administración en pacientes. La primera etapa consiste en el modelado de un sistema molecular de partida QT-CQ, seguido del sistema QT-NT/CQ. Se emplean métodos de mecánica cuántica, concretamente se utiliza la teoría de funcionales de la densidad (DFT) con la cual, se evalúa la interacción molecular con el compósito. La evaluación del sistema como vehículo se realiza sobre la proteasa principal del virus SARS-CoV-2 (Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, en inglés), empleando docking molecular, para conocer las principales interacciones compósito-ligando. La interpretación teórica del compósito formado y de la interacción de este como agente inhibidor del CoV2 resultó factible, procediendo a realizar la síntesis del compósito. Se realizó la síntesis hidrotermal, la caracterización y la evaluación del QT-NT/CQ en dos medios básicos con NaOH e hidracina (N2H4). La obtención de nanopartículas mesoporosas con fase cristalina de titanato de hidrógeno al utilizar NaOH (QT-NTNa) y acido titánico con N2H4 (QT-NTHz) presentando morfologías de nanotubos y de tipo nanocuboides, respectivamente. La interacción entre QT y NT se observó mediante espectroscopia de IR por transformada de Fourier (FT-IR), la banda de vibración elástica de C=N en 1363 cm-1 es formada entre grupos de aminas de quitosano y aldehído anclados a NT. Los resultados in-silico sugieren que QT tiene mayor beneficio como primer contacto con el blanco, debido a que promueve una mejor inhibición del SARS-CoV-2-MPro, siendo interacciones electrostáticas factores clave en este proceso. La microscopia de barrido (SEM) muestra capas de QT sobre los NT y los cuboides que podría ser benéfico para el contacto antes de dosificar la CQ. En las pruebas de adsorción la respuesta de los compósitos como adsorbentes está en función del área superficial de la muestra y la proporción de QT. Por lo que corroborando con los resultados in-silico la opción favorable es el sistema de QT recubriendo a NT/CQ."

"The current pandemic caused by the SARS-CoV-2 virus has led to a health emergency, in which the most vulnerable population are those with risk factors such as hypertension, obesity, diabetes or with a history of cardiovascular disease, as well as those over 60 years. The use of existing drugs to combat this new virus is a viable alternative. Chloroquine (CQ) is one of these drugs. CQ is a well known drug commonly used to treat malaria and other autoimmune diseases. Recently has been demonstrated the effectiveness of CQ in the treatment of SARS-CoV-2, however there are side effects related with an over-dose administration. In this proyect, we performed the computational-chemical design and synthesis of a biocompatible nanostructured system, based on chitosan (QT), and hydrogen titanate nanotubes (NT). The objective of this proyect is the development of a composito that could be used as a dosage mechanism to improve the CQ delivery in patients. In the first stage we made the modeling of a molecular system with QT-CQ, followed by the QT-NT/CQ system. We evaluated the molecular interaction with the composite using Quantum mechanical methods, in particular the theory of functional density (DFT). The evaluation of the system as a vehicle is performed on the main protease of the SARS-CoV-2 virus (Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), using molecular docking, to know the main interactions composite- ligand. The theoretical interpretation of the composite formed and the interaction with protease CoV2 was viable, proceeding to perform the synthesis of the composite. The Hydrothermal synthesis, characterization, and evaluation of QT- NT/CQ were performed in two basic media, with NaOH and hydrazine (N2H4). When we used NaOH (QT-NTNa) and titanic acid with N2H4 (QT-NTHz), we obtained mesoporous nanoparticles with crystalline phase of hydrogen titanate. Nanotube and nanocuboides morphologies were observed, respectively. The interaction between QT and NT was observed by IR spectroscopy by Fourier transform (FT-IR). An elastic vibration band to 1363 cm-1 associated to C = N was formed, between groups amines of QT and aldehyde group of NT. The in-silico results suggest that QT has greater benefit as a first contact with the target, because it promotes better inhibition of SARS-CoV-2MPro. Electrostatic interactions were key factors in this process. Scanning microscopy (SEM) shows QT layers over the NT and cuboids that could be beneficial for contact before dosing the CQ. In adsorption tests, the response of the compósitos as adsorbents was in function of the surface area of the sample and the proportion of QT. therefore, corroborating with the results in-silico, wich showed that the best option is the QT system coated in NT / CQ."