Synthesis and electrophysiological evaluation of 6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2,5]thiadiazepine-5,5-dioxide (DBTD): non-competitive GABAA receptor antagonists

Abstract

"En este trabajo describimos un nuevo proceso para obtener dibenzo[c,f][1,2,5]tiadiazepinas (DBTDs o 2) y sus efectos como modulador de los receptores GABAA de neuronas mientéricas de cobayo. La síntesis de derivados de DBTDs inició con dos compuestos aromáticos comerciales. Un grupo azida fue obtenido después de dos reacciones secuenciales y posteriormente el anillo central fue cerrado vía nitrenos obteniendo sulfonamidas tricíclicas (DBTDs). Los resultados de experimentos de célula completa en neuronas mostraron que la aplicación de 2 no afecta la corriente neuronal basal pero inhiben las corrientes inducidas por GABA (IGABA), las cuales son mediadas por receptores GABAA. Los efectos de las DBTDs alcanzaron su máximo a los 3 min después de su aplicación y fueron: i) reversibles; ii) dependiente de la concentración (con un orden de potencia de 2c = 2d > 2b); iii) antagonismo no competitivo y; iv) solo se presenta cuando 2 fue aplicado extracelularmente. Picrotoxina y 2 no afectan sus efectos inhibitorios cuando ambos se aplican. Nuestros resultados indican que DBTD actúa en la región extracelular de los canales GABA distinto al poro, pero independiente del sitio de unión de la picrotoxina, benzodiazepina y sitios de unión a GABA. Las DBTDs descritas aquí pudieran ser empleadas como un modelo inicial para sintetizar nuevos inhibidores de los receptores GABAA con potencial para ser usados como antídotos en la intoxicación por moduladores positivos de estos receptores o inducir epilepsia experimental."

"A new process for obtaining dibenzo[c,f][1,2,5]thiadiazepines (DBTDs or 2) and their effects as modulators on GABAA receptors of guinea pig myenteric neurons are described. Synthesis of DBTD derivatives began with two commercial aromatic compounds. An azide group was obtained after two sequential reactions, and the central ring was closed via nitrene to obtain the tricyclic sulfonamides (DBTDs). Whole-cell neuronal recordings showed that 2 application did not affect the holding neuronal current but inhibited the currents induced by GABA (IGABA), which are mediated by GABAA receptors. These DBTDs effects reached their maximum 3 min after application and were: i) reversible, ii) concentration-dependent (with a rank order of potency of 2c = 2d > 2b), iii) mediated by a non-competitive antagonism, and iv) only observed when applied extracellularly. Picrotoxin (which binds in the channel mouth) and DBTDs effects were not modified when both substances were simultaneous applied. Our results indicate that DBTD acted on the extracellular domain of GABAA channels but independent of the picrotoxin, benzodiazepine, and GABA binding sites. DBTDs used here could be the initial model for synthesizing new GABAA receptor inhibitors with a potential to be used as antidotes for positive modulators of these receptors or to induce experimental epilepsy."