Caracterización farmacocinética, farmacodinámica y estructural de una formulación de insulina glargina en población mexicana: un estudio de biocomparabilidad

Abstract

"Para verificar la seguridad y eficacia de los medicamentos que se encuentran en el mercado, la biosimilitud entre dos formulaciones de biofármacos requiere ser evaluada mediante tres fases principales: fisicoquímica, preclínica y clínica. Nuestro grupo de investigación realizó la evaluación fisicoquímica de dos formulaciones de insulina glargina: Lantus® (Sanofi-Aventis) y Bonglixan® (Landsteiner Scientific), incluyendo ensayos de caracterización de proteínas tales como: peso molecular por espectrometría de masas (MS), presencia de enlaces disulfuro por SDS-PAGE, estabilidad por RP-HPLC y plegamiento por cristalografía de rayos X, entre otras, obteniendo una similitud importante a nivel estructural y fisicoquímico. Posteriormente, se realizó un ensayo clínico doble ciego, cruzado de dos tratamientos, con asignación de secuencias al azar en dos períodos y dos secuencias. Se reclutaron 12 sujetos sanos pero solo concluyeron ocho de ellos, quienes recibieron 10 U.I./mL de insulina glargina SC de la formulación de prueba en un período y la formulación de referencia en el otro o viceversa, con un tiempo de lavado de una semana entre ambos periodos. Se tomaron muestras de sangre durante las 20 h posteriores a la administración del fármaco para la evaluación farmacocinética (PK), así como del efecto hipoglucemiante en la técnica de abrazadera insulínica, como variable farmacodinámica principal (PD). Adicionalmente se evaluó el potencial inmunogénico de las formulaciones por medio de la determinación de anticuerpos anti-insulina glargina, proliferación de células T y producción de citocinas proinflamatorias IL-1? e IL-6. La similitud clínica de las formulaciones en relación a los perfiles PK, de inmunogenicidad y seguridad es consistente con la evidencia reportada previamente a nivel estructural y fisicoquímico, sin embargo, se encontraron inconsistencias a nivel PD que, debido a la naturaleza exploratoria del estudio no permiten establecer la biocomparabilidad entre las formulaciones."

"To verify the efficacy and safety of the drugs available in market, the biosimilarity between formulations of biopharmaceuticals need to be assessed at three stages: the structural characterization of the protein, the preclinical safety profile, and the clinical efficacy or safety level. Our research group carried out a physichochemical and structural assessment of two insulin glargine formulations: Lantus® (Sanofi- Aventis) and Bonglixan® (Landsteiner Scientific), including characterization assays like: molecular weight determination by mass spectrometry, disulfide bonds presence by SDS-PAGE, formulation stability by RP-HPLC and protein folding trough X-ray crystallography as well, obtaining high similarity at that structural level. Then, a double-blind two treatments and two sequences randomized clinical trial was carried out. Twelve healthy subjects were recruited but only eight of them were included into the study. Following a 1-h hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp subjects received subcutaneously 10 I.U. of the reference or test formulations in the first period and the other product in the second period in crossover fashion after one-week of washout. Thereafter twenty blood samples were withdrawn to characterize the pharmacokinetics (PK) of plasma insulin as well as the glucose rate infusion requirement to maintain euglycemia as a pharmacodynamic (PD) surrogate. Immunogenic potential of the formulations was assessed trough the determination of anti-insulin antibodies, T cell proliferation and pro-inflammatory cytokines production IL-1? and IL-6. The clinical similarity related with the PD, PK, immunogenic and safety profiles match with the physicochemical characterization. However, PD inconsistencies and high inter-individual variability, did not allow concluding the biosimilarity between both products."