Diseño molecular y obtención de compuestos multifuncionales para el tratamiento experimental de la diabetes tipo II

Abstract

"La diabetes mellitus es una enfermedad multifactorial que resulta de defectos en la secreción y la acción de insulina. La prevalencia de esta enfermedad ha aumentado drásticamente en todo el mundo durante las últimas décadas. Se han propuesto dos blancos terapéuticos importantes para el tratamiento de la diabetes. Se diseñaron dos moléculas con actividad biológica sobre las dianas farmacológicas PPAR y GPR40. La síntesis de los compuestos se llevó a cabo siguiendo una ruta sintética de múltiples pasos. Posteriormente, fueron evaluados en líneas celulares de adipocitos y células -pancreáticas y se cuantificaron los niveles de expresión de ARNm de PPAR, GLUT4 y GPR40 en cultivos celulares. El compuesto sintetizado LAT-1 mostró un aumento en la expresión del ARNm de PPAR, incrementando casi cuatro veces el nivel de expresión con respecto al control, con una efectividad similar a la pioglitazona. Además, aumentó los niveles de expresión de GLUT4 (siete veces respecto al control y dos veces respecto a pioglitazona). Considerando la vía de señalización de PPAR y los genes que regula, se puede inferir que el compuesto LAT-1 generó una acción agonista sobre el receptor PPAR. Los compuestos sintetizados también fueron evaluados sobre el efecto de los niveles de expresión de GPR40. El compuesto LAT-1 mostró un aumento de tres veces en la expresión de ARNm de GPR40 con respecto al control. Finalmente, basado en los estudios farmacológicos, LAT-1 aumentó significativamente la expresión del ARNm de dos dianas terapéuticas, PPAR y GPR40, por lo que este compuesto actúa como un agonista dual de PPAR y GPR40. Concluimos que, LAT-1 puede ofrecer un mejor control de la glucemia que los medicamentos que se encuentran disponibles en la actualidad, ya que, 1) ayuda a disminuir la resistencia a la insulina y, 2) permite la secreción de insulina en su segunda fase, evitando la hipoglucemia que producen los medicamentos insulinosecretagogos."

"Diabetes mellitus is a multifactorial disease that results from defects in the secretion and action of insulin. The prevalence of this disease has increased dramatically worldwide during the last decades. Two important therapeutic targets have been included for the treatment of diabetes. Two molecules with biological activity were designed on the PPAR and GPR40 drug targets. Synthesis of the compounds was done following a synthetic multi-step pathway. Subsequently, they were evaluated in cell lines of adipocytes and -pancreatic cells and the mRNA expression levels of PPAR, GLUT4 and GPR40 were quantified in cell cultures. The synthesized compound LAT-1 showed an increase in the expression of PPAR mRNA, increasing almost four times the expression level with respect to the control with response similar to pioglitazone. In addition, it increased GLUT4 expression levels (seven times compared to the control and two times with respect to pioglitazone). Considering the signaling pathway of PPAR and the genes it regulates, it can be inferred the compound LAT-1 generated an agonist action on PPAR. Synthesized compounds were also evaluated on the effect of GPR40 expression levels. Compound LAT-1 showed an expression of the GPR40 mRNA, increasing three times with respect to the control. Finally, based on pharmacological studies, LAT-1 significantly increased mRNA expression of two therapeutic targets, PPAR and GPR40, so this compound acts as a dual agonist of PPAR and GPR40, which may offer better glycemic control that drugs currently available, because, 1) it decreases the insulin resistance and 2) it allows the secretion of insulin in its second phase, avoiding the hypoglycemia produced by the drugs."