Terpenos derivados de Jatropha dioica modulan la multiresistencia a fármacos en línea celulares de carcinoma mamario humano

Abstract

"La multiresistencia a fármacos (MDR, multidrug resistance) es la principal causa de fracaso de la quimioterapia en cáncer, por lo que nuevas moléculas farmacológicamente activas pueden contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos que resuelvan este problema. Estudios previos muestran que los terpenos naturales modulan positivamente la MDR. Jatropha dioica (Euphorbiaceae), una planta usada en la medicina tradicional mexicana, contiene diterpenos cuyas propiedades terapéuticas aún se desconocen. A partir de un extracto de raíces de Jatropha dioica obtenido con diclorometano:metanol (1:1) mediante procesos cromatográficos aislamos citlalitriona, las jatrofolonas A y B, y dos nuevos compuestos a los que designamos JDM-2 y JDM-3; todos ellos se caracterizaron por resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas. Sintetizamos derivados de la citlalitriona utilizando como catalizadores los reactivos tonsil (arcilla bentonítica), DBU (1,8-Diazabicycloundec-7-eno) y Cianoborohidruro de sodio. La citotoxicidad de los metabolitos y derivados aislados se determinó sobre células MCF-7, RAW, Hela, PC3, HCT15 y HCT116 y su efecto sobre MDR se evaluó en células MCF-7 resistentes a vinblastina. Los metabolitos aislados y los derivados de la citlalitriona resultaron inocuos para todas las líneas celulares a 25 µg/ml. Todos los compuestos mostraron valores de IC50 menores que la vinblastina, pero mayores a los obtenidos con reserpina, el compuesto de referencia para MDR. Las jatrofolonas (A y B) y el derivado 1 de citlalitriona fueron los compuestos más eficientes al exhibir valores de reversión 15.4 y 24.917 en la línea celular (V-). Nuestros resultados muestran que Jatropha dioica contiene diterpenos de tipo jatrofano que modulan la MDR y pueden ser útiles para la elaboración de nuevos fármacos anticancerígenos."

"Multidrug resistance (MDR) is the main cause of chemotherapy failure in cancer, so new pharmacologically active molecules can contribute to the development of new treatments that solve this problem. Previous studies show that natural terpenoids positively modulate MDR. Jatropha dioica (Euphorbiaceae), a plant used in traditional Mexican medicine, contains diterpenes whose therapeutic properties are still unknown. From an extract of Jatropha dioica roots obtained with dichloromethane: methanol (1: 1), by chromatographic processes we isolated citlalitrione, jatropholones A and B, and two new compounds which we designated JDM-2 and JDM-3; all of them were characterize by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry. We synthesize citlalitrione derivatives using the reagents tonsil (bentonite clay), DBU (1,8-Diazabicycloundec-7-ene) and sodium cyanoborohydride as catalysts. The cytotoxicity of metabolites and derivatives was determined on MCF-7, RAW, Hela, PC3, HCT15 and HCT116 cells and their effect on MDR was evaluated in vinblastine resistant MCF-7 cells. The isolated metabolites and those derived from citlalitrione were innocuous for all cell lines at 25 μg / ml. All compounds showed IC50 values lower than vinblastine, but higher than, those obtained with reserpine, the reference compound for MDR. Jatropholones (A and B) and citlalitrione derivative 1 were the most efficient compounds, exhibiting reversion values 15.4 and 24.917 in the cell line (V-). Our results show that Jatropha dioica contains jatrophane-type diterpenes that modulate MDR and may be useful for the development of new anticancer drugs."