Diseño molecular, síntesis y enfoque bioinformático de twin drugs sobre los blancos farmacológicos PPARy/AT1 para el tratamiento de diabetes e hipertensión

Abstract

"Contexto: La coexistencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hipertensión arterial sistémica (HAS) presenta una estrecha relación fisiopatológica, donde factores como la resistencia a la insulina y la obesidad actúan como denominadores comunes. Su manejo clínico tradicional mediante polifarmacia reduce la adherencia al tratamiento debido a la complejidad posológica. Para abordar esta problemática, se propuso el diseño racional de una serie de cuatro compuestos híbridos moleculares (twin drugs) estructurados estratégicamente para actuar de manera dual y equilibrada sobre el receptor nuclear PPARy y el receptor de membrana AT1. Métodos: El proyecto se abordó en tres etapas interconectadas. En primer lugar, se consolidó una ruta sintética convergente de dos etapas: una alquilación de Williamson para acoplar el núcleo bifenilcarbonitrilo con diversos derivados fenólicos, seguida de una hidrólisis básica simultánea de los grupos éster y nitrilo con KOH y una posterior acidificación con HCl. La identidad de los intermediarios se confirmó por RMN (1D y 2D). En segundo lugar, se realizaron estudios bioinformáticos de acoplamiento molecular (docking) con AutoDock 4.2.3 para determinar las energías libres de Gibbs y mapear las interacciones bidimensionales en los sitios activos de PPARy y AT1. Finalmente, se evaluó la toxicidad aguda in vitro mediante un bioensayo dependiente de la dosis con nauplios de Artemia salina expuestos a un gradiente de concentraciones durante 24 horas. Resultados: La síntesis química arrojó la obtención exitosa de los intermediarios KSC 5-8 con rendimientos del 68.61% al 89.55%, y de los productos finales KSC 1-4 con rendimientos de hasta 74.77% e incrementos notables en su estabilidad térmica (temperaturas de descomposición de 237 °C a >300 °C). Los ensayos de docking (validados con valores de RMSD de 0.458 Å en PPARy y 0.205 Å en AT1) demostraron que todos los compuestos interactúan de forma espontánea en ambos bolsillos terapéuticos. En PPARy se reveló un anclaje polar con la tríada esencial Ser289, His323 y Tyr473, mientras que en AT1 se observó un puente salino con el residuo Arg167. El compuesto KSC 4 destacó como el líder de la serie con la mejor afinidad teórica (G = -10.32 kcal/mol en PPARy y -9.21 kcal/mol en AT1). En la evaluación toxicológica, todos los compuestos mostraron CL50 superiores al límite de citotoxicidad inespecífica; KSC 1 exhibió toxicidad moderada (CL50 = 56.28 µM), mientras que KSC 2, 3 y 4 se clasificaron como "Ligeramente tóxicos", presentando KSC 4 el perfil más seguro y el mayor margen de seguridad (CL50 = 131.98 µM; UT = 0.757). Conclusiones: La integración del modelado computacional y las pruebas en el laboratorio demostraron la viabilidad y alta eficiencia de la metodología sintética desarrollada. Los resultados posicionan formalmente a KSC 4 como un candidato prometedor. De este modo, se cumplen los objetivos planteados al sentar las bases analíticas y biológicas indispensables para el futuro desarrollo de las evaluaciones in vitro e in vivo de estos compuestos."