Síntesis y Evaluación de Compuestos Quiméricos Derivados de Donepezilo y Vilazodona Dirigidos a Blancos Importantes en el Alzheimer y la Depresión

Abstract

"La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta principalmente a personas mayores. Estudios recientes han demostrado una alta comorbilidad entre la EA y depresión, además una posible interacción entre ambos padecimientos a nivel neuroquímico. La terapia tradicional ha estado enfocada en un solo blanco terapéutico, como la enzima acetilcolinesterasa (AChE) en EA y el receptor 5-HT1A en depresión. Sin embargo, esta estrategia presenta limitaciones en cuanto a eficacia clínica y efectos secundarios. Por ello, se han desarrollado enfoques que combinan múltiples blancos terapéuticos, como la inhibición de AChE y la inhibición de la recaptura de serotonina en la hendidura sináptica, los cuales están implicados en la regulación del estado de ánimo y en procesos cognitivos. Por ello existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos multifuncionales que actúen simultáneamente sobre blancos claves involucrados en la EA y en los síntomas depresivos asociados, con el fin de mejorar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos adversos. Nuestro objetivo fue desarrollar y evaluar un nuevo prototipo farmacológico quimérico dirigido a la AChE en la EA y 5-HT1A en la depresión. Para llevar a cabo esto, se utilizaron estrategias de síntesis orgánica para la obtención de los compuestos híbridos, tomando como estructuras base de fármacos conocidos como Donepezilo (inhibidor de AChE) y Vilazodona (agonista parcial 5-HT1A). Se realizo la caracterización de los compuestos a través de espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear (RMN). La evaluación biológica incluyó ensayos de toxicidad con el modelo de Artemia salina y ensayos in vitro para determinar la inhibición de la AchE. Como resultados se logró la síntesis de dos compuestos híbridos con diferentes perfiles estructurales. El compuesto 1 mostró una baja toxicidad a diferencia del compuesto 2 que fue alta. Además, el compuesto 1 mostró una inhibición mayor de la enzima AChE en comparación con el compuesto 2 que fue menor. La caracterización del compuesto 1 se confirmó tras la correcta asignación de sus señales de protón y carbono presentes en la estructura. En conclusión, ambos compuestos mostraron niveles bajos de inhibición de AChE, sin embargo, el compuesto 1 destacó por presentar una menor toxicidad y una inhibición ligeramente superior, lo que sugiere que podría ser una mejor base estructural para futuras optimizaciones."

"Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that mainly affects older people. Recent studies have shown a high comorbidity between Alzheimer's disease and depression, as well as a possible interaction between the two conditions at the neurochemical level. Traditional therapy has focused on a single therapeutic target, such as the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in AD and the 5-HT1A receptor in depression. However, this strategy has limitations in terms of clinical efficacy and side effects. Therefore, approaches have been developed that combine multiple therapeutic targets, such as AChE inhibition and serotonin reuptake inhibition in the synaptic cleft, which are involved in mood regulation and cognitive processes. Therefore, there is a need to develop new multifunctional therapeutic agents that act simultaneously on key targets involved in Alzheimer's disease and associated depressive symptoms, to improve treatment efficacy and reduce adverse effects. Thus, our objective is to develop and evaluate a new chimerical pharmacological prototype targeting AChE in AD and 5-HT1A in depression. To achieve this, organic synthesis strategies were used to obtain the hybrid compounds, taking as base structures known drugs such as Donepezil (AChE inhibitor) and Vilazodone (5-HT1A partial agonist). The compounds were characterized by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance (NMR). Biological evaluation included toxicity assays with the Artemia salina model and in vitro assays to determine AChE inhibition. As a result, the synthesis of two hybrid compounds with different structural profiles was achieved. Compound 1 showed a low toxicity in contrast to compound 2, which was high, and compound 1 showed a higher inhibition of the AChE enzyme compared to compound 2, which was lower. The characterization of compound 1 was confirmed after the correct assignment of the protons and carbons present in the structure, using ¹H and ¹³C NMR spectra. In conclusion, both compounds showed low levels of AChE inhibition, however, compound 1 stood out as having lower toxicity and slightly higher inhibition, suggesting that it could be a better structural basis for future optimizations."